近年来，他汀之外的很多新型降血脂的药物不断涌现，用药方式，用药便捷性方面，也与之前的口服药物有了很大的不同，特别是以PCSK9为作用靶点的新型药物，包括2到4周给药一次的单克隆抗体类药物，还有半年给药一次的SiRNA剂型，这些药物都为一些有家族遗传因素的顽固性高胆固醇血症患者的血脂达标控制，带来了新的治疗途径和希望。

如果能有一种药物，一次给药后，就能够起到终生降低胆固醇的作用，那是不是会更让人振奋呢？这样的消息不是天方夜谭，目前这种“基因编辑”药物的研究已经进入了人体实验阶段，并取得了初步的成功，今天的这篇科普，就来为大家介绍一下这种“一次给药，终生降脂”的降脂药新星。

统计数据显示，每200人中就有一个家族遗传性高脂血症患者，特别是杂合子型家族性高脂血症患者，低密度脂蛋白胆固醇重度升高，常规的他汀类药物很难将血脂达标，而且需要终生降低低密度脂蛋白胆固醇水平，在之前的治疗方式中，患者需要每天服用药物或间歇性注射药物来控制血脂，以降低低密度脂蛋白胆固醇水平，而在这种治疗模式下，全球只有不到3%的家族性高脂血症患者的低密度脂蛋白胆固醇水平能够达标。

在这样的背景下，科学家们以PCSK9基因编辑为目标，开发出了单次注射型的DNA编辑剂VERVE-101，这个药物能够通过基因编辑使肝脏内的PCSK9基因失活，从而降低PCSK9的表达，进而提升低密度脂蛋白受体水平，达到加强分解，降低低密度脂蛋白胆固醇的作用。

对于基因编辑技术，可能很多朋友都很陌生，这种新型降脂药物采用的第二代基因编辑技术——基础编辑。这种技术的基础编辑器不切割DNA，而是将一个字母化学转换为另一个字母。它更像是一支铅笔和橡皮擦，它可以去到基因组中的特定位置，擦除一个字母——比方说一个A——并将其更改为G。这可以用来修复突变，而在VERVE-101这个药物中，科学家们用这种技术来关闭了PCSK9基因。

VERVE-101使用脂质纳米颗粒介导的输送来靶向肝细胞，并将单个腺嘌呤碱基编辑为鸟嘌呤，以使PCSK9基因失活并降低血液中PCSK9蛋白的水平，从而降低血液低密度脂蛋白胆固醇水平。

今年早些时候，研究人员为期一年的动物研究结果发表在Circulation上。在那项动物研究中，VERVE-101将PSCK9水平降低了67%-83%，坏胆固醇降低了49%-69%，降脂的效果具体取决于剂量。单次剂量后，低密度脂蛋白胆固醇的减低现在已经持续了2.5年，这支持了VERVE-101可能有效长期或永久降低低密度脂蛋白胆固醇的想法。

近日，该药物针对人体实验的一期临床研究的初步结果公布，该实验被称作心脏-1试验，该临床试验招募了10名患有家族性高脂血症和原有冠状动脉疾病的参与者，其中大多数人之前都进行过冠状动脉血管重建。

正在进行的首次人类研究包括新西兰或英国的7名男性和2名女性：平均年龄为54岁；8名白人成年人；以及1名亚洲成年人。每个参与者都被诊断出患有杂合子家族性高胆固醇血症——这意味着他们从父母一方那里继承了该疾病的基因——尽管服用了最大耐受的降低低密度脂蛋白胆固醇药物，但坏胆固醇水平极高（平均为201毫克/分升，相当于5.2mmol/L）。

参与者接受了VERVE-101的单次输注，从0.1毫克/千克到0.6毫克/千克不等。单臂剂量升级研究以两种最高剂量继续进行：0.45毫克/千克和0.6毫克/千克。

研究发现，最高的两个VERVE-101剂量：

• 接受0.45毫克/千克药物的两名参与者的低密度脂蛋白胆固醇水平减少了39%和48%，接受0.6毫克/千克的唯一参与者减少了55%；
• 在接受0.45毫克/千克或0.6毫克/千克剂量的三名参与者中，血液PCSK9蛋白水平降低了47%、59%和84%；
• 唯一接受0.6毫克/千克的参与者低密度脂蛋白胆固醇的持久降低已持续6个月，目前正在继续跟进。

在用药安全性方面，在初次的临床试验中，大多数不良事件都是轻微的。独立的数据安全和监测委员会同意，所有观察到的严重不良事件都与登记的高风险ASCVD患者群体一致，并建议继续给药。

这种药物可能会在一次治疗后几十年内大幅降低低密度脂蛋白胆固醇，心脏-1研究正在多个地点积极注册0.45和0.6毫克/千克队列。一旦上升剂量阶段完成，Verve计划在2024年注册一个扩张队列，并进入第2阶段随机试验。

对于这种新型的药物，如果能够实现长达几十年的降脂效果，当然是一种可喜的进步，但永久关闭PCSK9基因的长期安全性如何，是否能够在大多数人的家族性高血脂症人群中安全应用，都还需要进一步的深入研究，让我们期待这样的新型药物能够开发成功，为降血脂治疗带来新的治疗选择和希望。

参考文献：

• [1] Efficacy and Safety of an Investigational Single-Course CRISPR Base-Editing Therapy TargetingPCSK9in Nonhuman Primate and Mouse Models，Circulation, Vol. 147, No. 3,31 Oct 2022
• [2] Novel mechanisms for lipid-lowering therapy; AHA Science Sessions.